特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性、进行性肺部疾病，其特征是肺组织出现瘢痕形成，导致肺部僵硬、失去弹性，严重影响呼吸功能。目前IPF缺乏真正有效的治疗药物，在新冠疫情后时代尤为严峻。磷酸二酯酶4（PDE4）已被验证为治疗IPF的潜力靶点。海南大学药学院罗海彬/桑志培/黄姝姮团队近期在国际权威药物化学TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子6.8，中国科学院大类一区）发表了题为“Artificial Intelligence-Driven Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives as Novel Phosphodiesterase 4 Inhibitors for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis”的研究论文，在新型抗肺纤维化PDE4高选择性抑制剂候选化合物的发现方面取得重要进展。   

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02407

在本研究中，研究团队运用人工智能辅助虚拟筛选平台，整合基于结构的药物设计方法，从先导化合物T3700（IC₅₀ = 725 nM）出发，通过系统的结构优化与构效关系研究，成功设计合成了高活性化合物13c。该化合物对PDE4的抑制活性（IC₅₀ = 2.7 nM）相比先导化合物提升了268倍，展现出纳摩尔级的抑制活性和良好的体内外抗IPF药效。共晶复合物的结构揭示13c对PDE4具有“卤素结合-金属配位”双重协同作用的分子机制，为后续PDE4抑制剂的合理设计提供了结构生物学依据。

海南大学为本论文第一通讯单位，药学院罗海彬教授（最后通讯）、桑志培副教授和黄姝姮副教授为共同通讯作者。博士研究生黎峥，硕士研究生郇婉婷和刘兴福为共同第一作者，黄仪有研究员、周倩副研究员共同参与研究。该项工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、海南省自然科学基金和海南大学科研启动经费等项目支持。