近日，海南大学李松院士工作站（药学院）的朱新杰副教授团队，在Chemistry Europe出版集团旗下的经典期刊ChemBioChem上发表了标题为“A dual bispecific hydrolysis peptide-drug conjugate responsive to micro-acidic and reduction circumstance promotes antitumor efficacy in triple-negative breast cancer”的研究论文。文中设计并构建了一种能够对肿瘤微环境（弱酸性及还原性）双特异性响应水解释药的多肽偶联药物PAP-SS-PTX，并探究其在三阴性乳腺癌治疗中的作用机制。

   化学药物疗法是肿瘤治疗中应用最常见的一种治疗手段。然而，化学治疗药物多存在“脱靶效应”，导致化疗过程中常常伴随着不良反应。传统化疗药物虽然具有广谱的抗肿瘤作用，但该药物存在水溶性差、代谢快、靶向性低等不足，使其临床应用受到限制。

研究团队通过二硫键和酯键将PAP肽与PTX相偶联以构建PAP-SS-PTX，提高了PTX分子的水溶性和生物利用度。在肿瘤微环境中PAP-SS-PTX在微酸以及还原性双重刺激下释放活性药物分子紫杉醇（PTX），抑制细胞内CDK4/6以及组蛋白甲基化的水平，发挥抗肿瘤效果。

首先，研究团队设计合成了含有二硫键/酯键连接子的PAP-SS-PTX。在体外模拟肿瘤微环境中，PAP-SS-PTX能够双特异性响应水解并释放活性药物PTX分子。其次，进一步的体外研究表明，PAP-SS-PTX能够在还原性条件下发挥出更强的细胞毒性。最后，在三阴性乳腺癌动物模型上，PAP-SS-PTX能够显著性抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期，发挥良好的抗肿瘤效果。该研究为抗肿瘤前体药物的设计与开发提供了新的研究思路。

   海南大学药学院、海南大学院士工作站（药学院）的朱新杰副教授为该论文的唯一通讯作者，21级硕士研究生汤婷婷与22级硕士研究生刘乃瑜为该论文的共同第一作者。研究团队的王玲娟与左凯月同学为本研究作出了重要贡献，海南大学生物与医药工程学院的王小俊研究员为本研究的动物实验给予了帮助。该研究得到了海南大学科研启动基金（KYQD(ZR)-21109）和海南省自然科学基金（824QN246）的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/cbic.202400426