新骨架先导结构的发现是创新药物研究中非常重要的一环。目前，天然产物、高通量筛选、虚拟筛选、组合化学等为创新药物研究提供了丰富多样的化合物样本库，但不足以满足特定靶标对化学结构的精细需求。为此，药学院靶向药物设计与发现团队利用自主发展的基于自由能微绕（FEP，Free Energy Perturbation）的药物设计方法并结合药物设计基本理论，成功发展了一种基于自由能微扰的“骨架跃迁”新方法。该方法具有较高的成功率，可为新骨架先导结构的发现提供理论指导与技术支撑。

研究中以磷酸二酯酶五型（PDE5）抑制剂的发现为例，精准地从上市药物他达那非骨架跃迁获得活性相当的全新骨架化合物L12（IC₅₀为8.3 nM）。并通过亚型选择性研究、蛋白-小分子共晶研究及初步成药性研究，发现化合物L12具有高效和低毒等特点，具有开发为新型抗肺动脉高压候选药物的潜力。研究进一步验证了基于FEP的骨架跃迁新方法的有效性及可行性，为新骨架创新药物的发现提供重要的指导意义。

该研究论文“Free Energy Perturbation (FEP)-Guided Scaffold Hopping”于2021年9月30日在线发表于中科院医学1区期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上，期刊影响因子为11.413。海南大学为第一完成单位，我院吴德燕教授、广州医科大学郑雪花副教授为论文的并列第一作者，罗海彬教授和黄仪有研究员为论文的共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、海南大学基础研究基金等经费支持。

全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003889.