近年来，海南大学药学院罗海彬研究团队联合中山大学药学院吴一诺研究团队聚焦高活性高选择性磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂的开发，在PDE1抑制剂的发现上取得系列重要进展，为开发高选择性高活性PDE1抑制剂提供了新策略，拓展了PDE1抑制剂在肺纤维化、肝纤维化等疾病领域的应用。

近日，该联合研究团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子7.3，中国科学院医学大类一区）发表了题为“Discovery of Selective PDE1 Inhibitors with Anti-pulmonary Fibrosis Effects by Targeting the Metal Pocket”的研究论文，发现通过靶向金属口袋可获得高选择性PDE1抑制剂，并验证其具有良好抗肺纤维化作用。

PDE1是PDE超家族的一个亚家族，在许多疾病的病理生理中扮演重要角色，可作为心血管疾病、肺纤维化等疾病的潜在药物靶点，开发高活性高选择性PDE1抑制剂将为肺纤维化等疾病提供一种有前景的治疗策略。然而目前选择性PDE1抑制剂相对较少，往往对其他PDEs的选择性低，从而易引起副作用。因此，发现具有不同结构的PDE1抑制剂并研究它们与PDE1蛋白的识别机制对高选择性PDE1抑制剂的开发至关重要。

该联合团队通过针对PDE1的金属口袋进行优化，发现了一种新的先导化合物3f，对PDE1的IC₅₀为11 nM，具有良好的选择性、成药性及安全性，并在体外和体内药效实验中都显示出了良好的抗纤维化效果。研究还揭示了通过与金属口袋中的水分子形成卤素键和引入立体位阻基团可以增强PDE1的抑制效果和选择性，为进一步合理设计PDE1抑制剂提供了新策略。这项研究不仅为IPF的治疗提供了新的分子靶点，也为PDE1抑制剂的药物设计提供了重要参考。

海南大学药学院罗海彬教授、周倩副研究员和中山大学药学院的吴一诺副教授为论文的共同通讯作者，海南大学为本论文的共同通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金、海南省自然科学基金、海南大学科研启动经费等项目支持。

论文全文链接为：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01533 。