近日，海南大学药学院李剑教授（柔性引进）团队在抗衰老领域取得重要进展，在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2024年实时影响因子54.5）发表了题为“Glibenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification”的研究论文。该研究首次发现参与三羧酸循环的线粒体苹果酸脱氢酶（MDH2）是调控生物学衰老的药物靶标，并证实经典降糖药物格列本脲（Glibenclamide, Gli），可以通过直接抑制MDH2活性而改善衰老表型并延长寿命，有望拓展Gli在延寿抗衰领域的应用。

► 确证抗衰靶标：揭示抑制MDH2有逆转衰老的潜力

本研究采用基于活性的蛋白质组学技术（ABPP），鉴定并确证MDH2为抗衰老新靶标。细胞实验表明，MDH2的表达水平随着细胞衰老而增加，过表达MDH2加速衰老，而敲减MDH2的表达则能显著延缓细胞衰老进程。研究团队随后筛选了一系列临床常用的磺酰脲类药物，最终确定Gli为最有效的MDH2抑制剂，通过靶向MDH2显著降低细胞衰老标志物p16、SA-β-gal和衰老相关分泌表型（SASP）的表达。

研究团队还开展了长达20个月的自然衰老小鼠寿命实验，以观察Gli在真实衰老过程中的作用。结果发现，与经典抗衰老补充剂NMN（500 mg/kg）相比，每日口服10 mg/kg Gli的小鼠寿命显著延长，毛发状态、运动能力、步态、听力等31项衰老相关表型得到改善。此外，服用Gli的老年小鼠中，肝脏组织p16表达水平下降，肝纤维化程度降低，而在小鼠肝脏MDH2敲减模型上使用Gli则无进一步（叠加）的抗衰老作用，提示Gli发挥抗衰老作用依赖于其靶标MDH2。

► 破解衰老谜题：代谢-表观遗传调控的新机制

本研究不仅揭示了MDH2作为抗衰老靶标的潜力，还深入探究了其作用机制。研究发现，抑制MDH2会影响中心碳代谢，增强甲硫氨酸循环通量，并最终促进组蛋白甲基化修饰，这一表观遗传修饰对于调控衰老相关基因至关重要。比如：H3K27me3水平升高，能够抑制衰老关键基因p16的表达，从而延缓细胞和组织的衰老进程。这一发现首次证明可以通过调控三羧酸循环中的关键酶，实现代谢-表观遗传调控，为未来抗衰老药物开发提供了全新的研究方向。

► 发现抗衰老新策略：重新定义Gli的临床价值

Gli作为一种上市超过40年的经典降糖药物，以其稳定的药代动力学特征和良好的安全性被广泛使用。本研究赋予了Gli全新适应症，拓展了其潜在抗衰老应用价值。相比传统的直接靶向表观遗传修饰的抗衰老策略，受制于相关酶（如DNA甲基化或组蛋白去甲基化酶）功能繁多且催化域结构保守，很难做到特异性抑制，而通过Gli进行代谢干预后，间接影响某种特定的表观遗传修饰策略，有望让靶向表观遗传修饰调控衰老变得更加安全、更具可行性。

综上，本研究不仅为抗衰老领域提供了新的分子靶标，还揭示了一种更安全、有效的衰老干预新思路。未来，针对Gli的新结构衍生物优化设计，以及更广泛的临床前研究，将进一步推动其在抗衰老领域的应用。

华东理工大学为本论文的第一单位，海南大学为共同通讯单位。李剑教授、胡泽岚副教授、李宝力副研究员为共同通讯作者，毛之凡博士后、刘文文副教授、邹蓉硕士研究生、孙皊博士研究生为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02157-3。