近日，海南大学药学院李剑教授（柔性引进）/李宝力副研究员团队与宋施豪副研究员所在团队合作在抗生素增敏剂研究领域取得重要进展，在国际期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影响因子14.8）发表了题为“Discovery of a novel polymyxin adjuvant against multidrug-resistant Gram-negative bacteria through oxidative stress modulation”的研究论文。该研究发现了一种新型抗生素增敏剂A22，显著提升了多黏菌素B（Polymyxin B，PB）对多重耐药铜绿假单胞菌的杀菌效果，并揭示了其增敏机制，为耐药菌感染治疗提供了新的希望。

► 另辟蹊径：研究抗生素增敏剂突破耐药壁垒

传统抗生素由于固有杀菌机制，往往在长期使用过程中诱导细菌耐药，使治疗效果大打折扣。抗生素增敏剂是一种创新策略，通过协同抗生素作用、恢复抗菌活性并降低用药剂量，为破解耐药性难题提供新的路径。此前，研究团队通过对抗绦虫老药“氯硝柳胺”进行二次开发，发现阶段性优选化合物15可作为PB的潜在增敏剂，但其高细胞毒性、不确定的体内疗效及未阐明的协同机制限制了临床应用。本研究通过精准的结构优化，成功筛选出一种全新苯甲酰胺衍生物A22，展现出卓越的PB增敏活性，显著改善了水溶性和安全性，并扩展了对临床分离耐药菌株的抗菌谱。在线虫和小鼠感染模型中，A22均展现出优异的体内抗菌效果，进一步证实了其临床应用潜力。

► 机制解析：A22通过氧化应激调控增强PB杀菌效力

为了深入揭示A22的作用机制，研究团队系统分析了其协同杀菌效应。研究发现，A22通过诱导细菌产生过量活性氧、降低ATP水平、增强NADH氧化酶活性，抑制细菌氧化应激能力及抑制生物膜形成，从多个维度强化PB的杀菌效果，最终导致耐药菌死亡。这一机制研究不仅为A22的增效作用提供了分子层面的解释，还进一步支持了通过氧化应激调控抗生素增敏的策略。

► 临床前景：A22抑制耐药突变，为抗生素联合治疗提供新机遇

耐药突变是当前抗生素治疗面临的主要挑战之一。研究团队通过长期耐药诱导实验，发现PB与A22联用可显著抑制PB耐药菌株的产生，并维持PB的抗菌活性。相比之下，单独使用PB则导致细菌耐药性迅速上升。这一结果表明，A22不仅能增强PB对耐药菌的杀菌作用，还能有效延缓耐药性的发展，为PB的长期临床应用提供了更安全、可持续的治疗策略。

本研究通过结构优化，成功开发出高效、安全的PB协同增效剂A22，并通过体内外实验全面验证了其卓越的抗菌活性和安全性，同时揭示了其增敏机制，为抗生素增敏剂的开发提供了新的思路。

海南大学为本论文的第一单位，李宝力副研究员为最后通讯作者，宋施豪副研究员、李剑教授为共同通讯作者，陆淘淘博士、韩鸿光硕士和伍朝辉硕士为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、海南省自然科学基金及海南大学科研启动基金的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.022。