GPX4是铁死亡的关键调控位点，在许多疾病中都扮演重要角色，已成为恶性肿瘤，中枢神经系统疾病和肝纤维化等疾病的潜在药物靶点。开发高活性高选择性的GPX4抑制剂将作为恶性肿瘤治疗的一种有前景的治疗策略。近日，药学院黄玲教授团队联合三亚中心医院侯本新主任在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（影响因子6.8，中国科学院医学大类一区）发表了题为“Development of a Highly Selective Ferroptosis Inducer Targeting GPX4 with 2-Ethynylthiazole-4-Carboxamide as Electrophilic Warhead”的研究论文，通过亲电片段筛选和结构合理修饰获得了高活性高铁死亡选择性GPX4抑制剂，并验证其具有良好抗恶性肿瘤作用。

 该联合团队以前期发现的新型GPX4抑制剂26a（JMC. 2021）为先导物，进一步对其进行亲电片段筛选和合理结构修饰，获得了一种新型GPX4抑制剂(R)-9i，对于多种肿瘤细胞具有显著的细胞毒性 (HT1080的IC₅₀ = 0.0003μM，HepG2的IC₅₀ = 0.056μM等)，并表现出显著的铁死亡选择性(selectivity index = 24933)。相较于先导化合物26a具有更好的药代动力学性质，在体内药效学实验中显示了良好的抗恶性肿瘤的效果及安全性。这项研究不仅提供了高选择性小分子铁死亡诱导剂(R)-9i，也为GPX4抑制剂的合理设计提供了重要的参考。

海南大学为本论文的第一通讯单位，药学院徐从军副教授（最后通讯）、饶勇研究员和三亚中心医院侯本新主任为论文的共同通讯作者，硕士研究生顾孙凯、博士研究生杨观玉和硕士研究生边泓元为共同第一作者，该工作得到了国家自然科学基金、海南大学自然科学基金、海南大学科研启动经费等项目支持。

   该论文全文链接为：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.4c02530